Эффективность применения препарата Памба с целью снижения интраоперационной кровопотери у больных распространенным раком яичников на фоне 3 курсов неоадъювантной химиотерапии
Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Гришин И.И., Саранцев А.Н., Морозова К.В.
Цель исследования. Провести анализ эффективности интраоперационного введения препарата Памба® с целью снижения кровопотери на этапе хирургического лечения пациенток с распространенными стадиями рака яичников после проведения неоадъювантной химиотерапии.
Материалы и методы. В исследование было включено 36 пациенток с морфологически верифицированным раком яичников распространенных стадий процесса (III-IV). В ходе исследования пациентки были разделены на 2 группы: основная – больные, получавшие интраоперационное внутривенное введение препарата Памба® и группа сравнения, которым было выполнена циторедуктивная операция без прикрытия гемостатическими препаратами.
Результаты. У пациенток получавших препарат Памба® наблюдался значительно меньший объем интраоперационной кровопотери по сравнению с группой женщин без гемостатической терапии и составил 80 ±12 мл и 550±11 мл соответственно.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности однократного интраоперационного применения препарата Памба® с целью снижения кровопотери у больных распространенны раком яичников после проведенной неоадъювантной химиотерапии.
Ключевые слова: рак яичников, Памба®, циторедуктивная операция, гемостатическая терапия
Keywords : ovarian cancer , Pamba , cytoreductive surgery , haemostatic therapy
Доброхотова Юлия Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 E-mail: pr.dobrohotova@mail.ru, (495) 237-40-33
Венедиктова Марина Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 E-mail: marina.venediktova2012@yandex.ru ,(495) 237-40-33
Гришин Игорь Игоревич - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 ,(495) 237-40-33
Саранцев Андрей Николаевич - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий онкогинекологическим отделением ГБУЗ ГКБ №40 г.Москвы 129301, г. Москва, ул. Касаткина, д. 7 ,(495) 683-80-84
Морозова Ксения Владимировна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 E-mail: morozovadk@mail.ru. (495) 237-40-33
Dobrokhotov Yulia E. - MD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University 117997, Moscow, st. Ostrovityanova, 1 E-mail: pr.dobrohotova@mail.ru (495) 237-40-33
Venediktov Marina G. - MD, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University 117997, Moscow, st. Ostrovityanova, 1 E-mail: marina.venediktova2012@yandex.ru (495) 237-40-33
Grishin Igor I. - Doctor of Medicine, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University 117997, Moscow, st. Ostrovityanova, 1 (495) 237-40-33
Sarantsev Andrey N. - PhD, associate professor, head of department of gynecological cancer GBUZ GKB №40 Moscow 129301 , Moscow, st . Kasatkina , 7,(495) 683-80-84
Morozov Ksenia V. - PhD , assistant of obstetrics and gynecology Pirogov Russian National Research Medical University 117997 , Moscow, st . Ostrovityanova, 1 E-mail: morozovadk@mail.ru ,(495) 237-40-33
Рак яичников (РЯ) занимает одно из ведущих мест среди всех онкологических заболеваний женской половой сферы. Ежегодно в мире регистрируется более 225 тысяч новых случаев рака яичника, из которых более половины приводят к летальному исходу [1]. Согласно статистике в России в 2012 году зарегистрировано 12935 случаев заболевания раком яичников, из них 7789 (60,2%) пациенток умерло от данного вида злокачественной опухоли [2]. По расчетам American Cancer Society в 2015 году в США заболело раком яичников 21986 женщин, что в 14270 случаях привело к смерти пациенток [3, 4].
Наибольшее число случаев заболевания РЯ наблюдается у пациенток в возрастном диапазоне от 45 до 75 лет, при этом максимальное число заболевших наблюдается в возрасте 58,1 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 65-69 лет. На протяжении жизни женщины риск заболеваемости раком яичников составляет 1,13%[4-7].
В России ежегодно рак яичников диагностируется более чем у 11 000 женщин (10,17 на 100 000), из них запущенные стадии процесса (III-IV) составляют 70-80 %. За последние 10 лет показатель заболеваемости увеличился на 10,2 % [2, 3]..
Несмотря на многочисленные исследования, лечение больных раком яичников является крайне сложной и актуальной проблемой.
Продолжительность жизни пациенток с данным заболеванием напрямую зависит от стадии процесса, при этом пятилетняя выживаемость больных с I стадией составляет 53-80%, II - 30-40%, III - 7-20% и для IV стадии – менее 10% [4]. По статистическим данным Европейского онкологического регистра вне зависимости от метода лечения выживаемость в течение 1 года составляет 63%,3 летняя 41 %, 5 летняя 35%[2, 4]. При этом общая выживаемость, несмотря на активны поиск диагностических и лечебных методик за последние 40 лет улучшилась всего на 13 % [3].
Основными причинами неблагоприятного прогноза при раке яичников являются его крайне быстрое и агрессивное клиническое течение, раннее метастазирование (как лимфогенное, так и гематогенное), а также преимущественно высокая степень злокачественности опухолевого процесса. Согласно статистическим данным большинство злокачественных опухолей яичников по гистологическому строению относятся к эпителиальным опухолям (70-80%)[4, 8]. Частота встречаемости серозной аденокарциномы составляет 42 %, муцинозной аденокарциномы-12 , эндометриоидной карциномы- 15%, недифференцированной карциномы-17 % и наиболее редкий вариант- светлоклеточная карцинома встречается в 6 % случаев[1, 9]. Помимо гистологического строения на прогноз излеченности и продолжительности жизни большое влияние оказывает степень клеточной дифференцировки, обуславливающая степень ее злокачественности, так, наиболее благоприятным вариантом является G1-высокодифференцированная, промежуточный показатель характерен для G2-умереннодифференцированной и G3 - низкодифференцированная опухоль является наименее перспективным вариантом по прогнозу курабельности [2, 4, 10].
В последнее время выделяют два варианта канцерогенеза рака яичников - тип I и тип II. К опухолям I типа относят менее агрессивные опухоли: высокодифференцированные серозные, муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные карциномы и злокачественную опухоль Бренера. Опухоли II типа относятся к высокозлокачественным низкодифференцированным, характеризуются быстрым ростом и агрессивным течением злокачественного процесса, к ним относят серозные, эндометриоидные карциномы, злокачественные смешанные мезодермальные опухоли и недифференцированные карциномы [3, 10].
За последние десятилетия выработаны стандарты лечения больных раком яичников, базирующиеся на множестве всесторонних исследований и проведенных метаанализах. В основу тактики ведения пациенток с раком яичников положено сочетание хирургического и химиотерапевтического воздействий, что позволяет достигать максимальной курабельности особенно при распространенных стадиях процесса.
Существуют различные мнения по поводу очередности выполнения хирургического вмешательства и проведения химиотерапии, однако выбор очередности применения вышеперечисленных методов лечения по данным многочисленных исследований не влияет на прогноз продолжительности жизни. По данным большинства авторов преимущество неоадьювантной химиотерапии у пациенток с III-IV стадиями рака яичников заключается в повышении резектабельности опухоли за счет ее частичной регрессии, уменьшение или полное исчезновение отдельных метастатических поражений, позволяет в последующем интраоперационно оценить чувствительность опухоли к подобранной схеме лечения с целью прогнозирования течения заболевания. Предоперационное проведение химиотерапии положительно влияет на общее состояние пациентки, снижая выраженность асцита и плеврита, позволяет улучшить качество жизни.
За последние 30 лет накоплен большой опыт в применении химиотерапии в качестве одного из основных звеньев комплексного лечения рака яичников. При распространенных формах (III-IV стадии) рака яичников перед выполнением циторедуктивной операции показано проведение 2-3 курсов химиотерапии по стандартной схеме 1-ой линии (таксол, карбоплатин) [4, 8]. Препараты химиотерапии обладают множеством побочных эффектов, одним и которых является негативное воздействие на процессы гемопоэз. Оказывая воздействие преимущественно на пролиферирующие клетки костного мозга противоопухолевые препараты способны подавлять все разновидности листков кроветворения[8, 11]. Наиболее выражено угнетение гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков, в меньшей степени токсическое воздействие наблюдается в отношении эритроцитарного ростка. Наибольший миелосупрессивный эффект наблюдается в первые 2 недели после ведения химиопрепарата, однако в ряде случаев возможны отсроченные реакции до 3-6 недель. Развивающаяся в данных условиях нейтропения приводит к риску развития инфекционных осложнений. Тромбоцитопения приводит к развитию геморрагического диатеза [8]. Повышенная кровоточивость цитостатического генеза, обусловленную не только глубиной тромбоцитопении, но и ее продолжительностью. Особенно важную роль данное осложнение играет при проведении оперативного вмешательства с максимальной циторедукцией в ближайшие сроки после нескольких курсов неоадьювантной химиотерапии [8, 11]. В результате тромбоцитопении хирург сталкивается с выраженной диффузной кровоточивостью тканей, увеличивающей объем интраоперационной кровопотери, что на фоне цитотоксической анемии является крайне неблагоприятным осложнением [12].
Таким образом, развивающаяся на фоне химиотерапии повышенная кровоточивость требует своевременной коррекции гемостатическими препаратами с целью снижения рисков послеоперационных осложнений.
Одним из современных, широко применяемых гемостатических препаратов группы ингибиторов фибринолиза является Памба® (Аминометилбензойная кислота). Памба® обладает антифибринолитическими свойствами, препятствующими растворению сгустков крови, по своему механизму действия близок к аминокапроновой кислоте, однако намного более активен. Основным свойством является угнетение фибринолиза за счет конкурентного торможения плазминогенактивирующего фактора и подавления процессов образования плазмина. Благодаря конкурентному насыщению лизин - связывающих рецепторов аминометилбензойная кислота блокирует связывание плазминогена с фибриногеном. Одним из свойств препарата является способность ингибировать биогенные полипептиды-кинины. Памба® нашла широкое применения в терапии капиллярных, профузных и паренхиматозных кровотечений различной этиологии, ввиду высокой эффективности и безопасности, а также оптимально удобной формы введения (как внутривенной, так и внутримышечной),при этом максимальная концентрация создается сразу после введения и поддерживается в течение 3 часов, что особенно актуально для проведения интрооперационной профилактики геморрагических осложнений.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В наше исследование было включено 36 пациенток с морфологически верифицированным раком яичников распространенных стадий процесса (III-IV) , проходящих лечение в ГКБ №40 г. Москвы за период с 2014 по 2015 годы. С целью верификации диагноза всем больным была выполнена биопсия метастатических очагов брюшины с последующим гистологическим исследованием.
Критерием включения пациенток в исследование являлось наличие серозного, эндометриоидного, мезонефроидного рака яичников высокой степени злокачественности стадии III-IV, после 3 курсов неоадъювантной химиотерапии с последующим проведением циторедуктивной операции. Средний возраст обследованных женщин составил 61±5,7 лет. Пациентки были отобраны с учетом идентичности антропометрических данных и общего соматического статуса.
В ходе исследования пациентки были разделены на 2 группы: основная – больные, получавшие интраоперационное внутривенное введение Памба® в дозе 2 единицы (10 мл) из расчета 10 мг/мл с целью снижения кровопотери и группа сравнения, которым было выполнена циторедуктивная операция без прикрытия гемостатическими препаратами.
В предоперационном периоде для оценки показателей гемопоэза было выполнено клинико-лабораторное обследование (клинический анализ крови, АЧТВ, МНО, Фибриноген, Д-димер). (Таб.1)
Таб. №1
Показатели клинического анализа крови до и после неоадъювантной химиотерапии.
|
Показатели, единицы измерения |
Показатели до проведения неоадъювантной химиотерапии |
Показатели после 3 курсов неоадъювантной химиотерапии |
|
Гемоглобин, г/л |
125±5,1 |
105 ±6,4* |
|
Гематокрит, % |
45±2,1 |
32±1,9 |
|
Эритроциты |
4,0±1,7 |
3.2±0,4* |
|
Тромбоциты |
370±2,1 |
160±1,6* |
|
СОЭ, мм/ч |
17±1,5 |
25±1,2* |
|
Лейкоциты |
5,8± |
3,5±0,5* |
|
Палочкоядерные гранулоциты, % |
1±0,4 |
2±0,7 |
|
Сегментоядерные гранулоциты, % |
52±1,5 |
42±1,2* |
|
Эозинофилы, % |
1±0,5 |
2±0,5 |
|
Базофилы, % |
2±0,3 |
1±0,4 |
|
Лимфоциты, % |
25±1,9 |
17±1,3 |
|
Моноциты, % |
3±1,4 |
2±0,9 |
*- различия достоверны, р<0,05 по отношению к соответствующим показателям до лечения
Как видно из таблицы у пациенток после 3 курсов неоадъювантной химиотерапии наблюдались клинико-лабораторные изменения, характерные для угнетения гемопоэза. Что касается показателей свертывающей системы, статистически значимой разницы до и после неоадъювантной терапии выявлено не было (Таб. 2).
Таб. №2
Показатели коагулограммы до и после неоадъювантной химиотерапии.
|
Показатели, единицы измерения |
Нормальные показатели |
Показатели до проведения неоадьювантной химиотерапии |
Показатели после 3 курсов неоадьювантной химиотерапии |
|
D-димер |
<500 мкг/л < 248 нг/мл |
257±2.3 |
320±3,1 |
|
МНО |
0,8-1,2 |
0,9±0,04 |
1,1±0,02 |
|
Фибриноген |
2-4 г/л |
2,3±0,2 |
3,1±0,1 |
|
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) |
30—40 сек. |
35±1,5 |
39±0,9 |
В ходе выполнения циторедуктивной операции у пациенток получавших препарат Памба® наблюдался значительно меньший объем кровопотери по сравнению с группой женщин без гемостатической терапии. При расчете объема кровопотери у пациенток первой группы она составила 80 ±12 мл, в то время как в группе сравнения данные показатели достигали 550±11 мл, что усугубляло тяжесть цитостатической анемии и осложняло течение послеоперационного периода.
Таб. № 3
Результаты контроля клинического анализа крови у пациенток обеих групп в послеоперационном периоде
|
Показатели, единицы измерения |
Пациентки получавшие Памба® |
Пациентки без гемостатической терапии |
||
|
через 6 часов после операции |
Через 7 суток после операции |
через 6 часов после операции |
Через 7 суток после операции |
|
|
Гемоглобин, г/л |
98±2,1 |
115±3,2 |
83 ±3,1* |
96 ±1,4* |
|
Гематокрит, % |
37±1,3 |
39±1,5 |
33±1,6 |
35±1,9 |
|
Эритроциты |
3,8±1,5 |
4,0±1,7 |
2.9±0,8 |
3.2±0,4 |
|
Тромбоциты |
180±3,1 |
200±4,2 |
189±1,6 |
193±1,2 |
|
СОЭ, мм/ч |
32±1,7 |
29±1,5 |
35±0,8 |
31±0,9 |
|
Лейкоциты |
3,2±0,5 |
3,8±1,2 |
2,9±0,8 |
3,9±1,0 |
*- различия достоверны, р<0,05
По результатам двукратного контроля клинического анализа крови через 12 часов и через 7 суток после оперативного лечения нами не было выявлено статистически значимых различий по основным показателям клинического анализа крови и коагулограммы у пациенток на фоне применения Памба® и без него. Однако, было зарегистрировано достоверно большее снижение показателей гемоглобина в послеоперационном периоде у пациенток, не получавших во время циторедуктивной операции гемостатической терапии, по сравнению с больными, которым был введена Памба®, что является следствием повышенной интраоперационной кровопотери у пациенток группы сравнения.
Таким образом, в ходе проведенного исследования нами получены достоверные результаты, свидетельствующие об эффективности однократного интраоперационного применения ингибитора фибринолиза Памба® в дозе 100 мг с целью снижения кровопотери у больных распространенны раком яичников после проведенной неоадъювантной химиотерапии. Благодаря гемостатическим свойствам лекарственного препарата Памба® удается избежать развития анемии, что значительно улучшает течение послеоперационного периода.
Обзор литературы.
7. Мартынов С.А.,Адамян Л.В.,Липатенкова Ю.И. и соавт./ Гинекология // Москва, 2014.-N 6.-С.44-48.